O jogo dá início a uma nova fase na série Resident Evil e acompanha os eventos que se seguem à dissolução da Umbrella Corporation. A pioneira perspetiva com a câmara sobre o ombro distingue-se das câmaras fixas dos jogos anteriores, permitindo criar uma incrível e inovadora ação que conquistou os aplausos da crítica. Na sequência do devastador desastre biológico de Raccoon City, a empresa desmascarada como a responsável por essas atrocidades, a Umbrella, foi dissolvida. Leon S. Kennedy sobreviveu ao incidente e veio a tornar-se num agente especial que trabalha diretamente com o presidente dos Estados Unidos. A filha do presidente foi raptada e o Leon seguiu os relatos das testemunhas até uma gélida aldeia europeia. Um novo mistério aguarda por ele nessa aldeia...